Новое исследование показывает, что бактерии могут выживать после лечения антибиотиками благодаря двум принципиально разным «режимам отключения», а не только классическому понятию покоя. Статья опубликована в журнале Science Advances.
Исследователи показали, что некоторые клетки переходят в регулируемую, защитную стадию остановки роста — контролируемое состояние покоя, которое защищает их от антибиотиков, — в то время как другие выживают в нарушенной, нерегулируемой стадии остановки роста — состоянии, характеризующемся уязвимостью, особенно нарушением стабильности клеточной мембраны. Это различие важно, поскольку персистенция антибиотиков является основной причиной неэффективности лечения и рецидивирующих инфекций, даже если бактерии не обладают генетической устойчивостью, и данный вопрос годами оставался научным спорным, а результаты исследований противоречивы.
Демонстрируя, что персистенция может быть обусловлена двумя различными биологическими состояниями, эта работа помогает объяснить эти противоречия и указывает практический путь вперед: разные типы персистирующих инфекций могут требовать разных стратегий лечения, что позволит разработать более эффективные методы терапии, предотвращающие повторное заражение.
Предполагается, что антибиотики уничтожают вредные бактерии. Однако при многих стойких инфекциях небольшое количество бактериальных клеток выживает, но затем вновь появляется и вызывает рецидив. Это явление, известное как персистенция антибиотиков, является основной причиной неэффективности лечения и одной из причин, почему инфекции так трудно полностью вылечить.
Долгое время устойчивость бактерий к антибиотикам объяснялась в основном тем, что они переходят в спящее состояние, по сути, впадая в своего рода сон, который защищает их от антибиотиков, предназначенных для подавления активного роста. Однако новое исследование, проведенное аспирантом Ади Ротемом под руководством профессора Натали Балабан из Еврейского университета, показывает, что это объяснение отражает лишь часть картины.
Исследование показывает, что высокая выживаемость в условиях применения антибиотиков может быть обусловлена двумя принципиально разными состояниями остановки роста, и это не просто вариации одного и того же «спящего» поведения. Одно из них — это контролируемое, регулируемое отключение, классическая модель спячки. Другое — это нечто совершенно иное: нарушенная, нерегулируемая остановка роста, при которой бактерии выживают не за счет защитного затишья, а за счет перехода в неисправное состояние с различными уязвимостями.
«Мы обнаружили, что бактерии могут выживать под воздействием антибиотиков, следуя двум совершенно разным путям. Понимание этой разницы помогает разрешить многолетние противоречивые результаты и указывает на более эффективные стратегии лечения», — говорит профессор Балабан.
Два «режима выживания» и почему они важны
Исследователи выявили два архетипа остановки роста, которые могут привести к сохранению бактерии, но по совершенно разным причинам:
- Регулируемая остановка роста: защищенное спящее состояние. В этом режиме бактерии намеренно замедляют свою активность и переходят в стабильное, защищенное состояние. Такие клетки труднее уничтожить, поскольку эффективность многих антибиотиков зависит от роста бактерий.
- Нарушение остановки роста: выживание за счет разрушения. Во втором режиме бактерии переходят в состояние дисрегуляции и нарушения функционирования. Это не запланированное прекращение работы, а потеря нормального клеточного контроля. У этих бактерий наблюдается обширное нарушение мембранного гомеостаза, ключевой функции, необходимой для поддержания целостности клетки. Эта слабость может стать ключевой мишенью для лечения.
Концепция, способная изменить стратегии применения антибиотиков
Сохранение эффективности действия антибиотиков играет роль в рецидивирующих инфекциях в самых разных условиях.
Разделение персистенции на два различных физиологических состояния позволяет предположить, что в будущем методы лечения можно будет адаптировать под конкретные задачи, воздействуя, с одной стороны, на спящие персистирующие клетки, а с другой — на клетки с нарушенной персистенцией.
Как исследователи увидели то, что упустили другие.
Команда объединила математическое моделирование с несколькими высокоточными экспериментальными инструментами, в том числе:
- Транскриптомика — метод измерения изменений экспрессии бактериальных генов в условиях стресса.
- Микрокалориметрия — метод отслеживания метаболических изменений с помощью крошечных тепловых сигналов.
- Микрофлюидика позволяет ученым наблюдать за отдельными бактериальными клетками в контролируемых условиях.
В совокупности эти подходы позволили выявить четкие биологические признаки, отличающие регулируемую остановку роста от нарушенной остановки роста, а также специфические уязвимости нарушенного состояния.
Источник: Hebrew University of Jerusalem.
