Флорфеникол – известный и очень важный бактериостатический антибиотик, который используется в ветеринарии для лечения ряда заболеваний у сельскохозяйственных животных, включая виды аквакультуры. Этот синтетический аналог тиамфеникола и хлорамфеникола действует путем ингибирования рибосомной активности, тем самым нарушая синтез бактериального белка, и была доказана его эффективность против различных групп грамположительных и грамотрицательных бактерий. Зачем популярный ветеринарный препарат флорфеникол переводят в наноформы?
Обзорную статью на эту тему подготовили ученые кафедры инфекционных болезней факультета ветеринарной медицины Университет сельскохозяйственных наук и ветеринарной медицины Румынии в Клуж-Напоке с публикацией в журнале Animals 2023 на портале MDPI.
…Флорфеникол - синтетический антибиотик, входящий в класс амфениколов (наряду с хлорамфениколом, тиамфениколом и азидамфениколом), и единственный антибиотик из вышеупомянутого класса, который был разработан исключительно для ветеринарной терапии, поскольку он закрывает брешь, образовавшуюся при уходе с рынка хлорамфеникола - противомикробного препарата, который потерял свое одобрение из-за его токсического вторичного воздействия на человека через продукты питания животного происхождения.
Кроме того, флорфеникол обладает противовоспалительными свойствами и снижает пролиферацию иммунных клеток и выработку цитокинов. Однако ненадлежащее использование флорфеникола вызвало опасения по поводу риска резистентности у патогенов, а его низкая растворимость в воде затруднила приготовление водных растворов с использованием органических растворителей.
Для собак и кошек флорфеникол в основном и часто используется для лечения дерматологических состояний бактериальной этиологии, таких как наружный отит. Этой патологией нельзя пренебрегать, поскольку она представляет собой третий наиболее распространенный диагноз у домашних животных.
Рандомизированные клинические исследования подтвердили эффективность местного применения флорфеникола в сочетании с тербинафином (через доступную в продаже форму-гель для местного применения) при данной патологии.
Препарат эффективен против различных инфекций пищеварительного тракта и дыхательных путей, включая блокирование роста Streptococcus agalactiae, патогена, вызывающего тяжелые и устойчивые к антибиотикам инфекционные заболевания у кроликов. Кроме того, поскольку одновременное использование кокцидиостатиков и антибиотиков является обычной практикой в кролиководстве как для профилактики, так и для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний, препарат может быть связан с тремя различными кокцидиостатиками, хотя в этом случае его элиминация значительно ускоряется.
Препарат используется для крупного рогатого скота при лечении респираторных заболеваний КРС, вызванных этиологическими агентами, такими как Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica или Histophilus somni, которые включены в синдром недифференцированной лихорадки крупного рогатого скота. Синдром, в свою очередь, связывают с другими патологиями, такими как BVD (вирусная диарея крупного рогатого скота). По сравнению с другими альтернативами для лечения этого синдрома, флорфеникол предпочтителен с точки зрения сравнения затрат.
Что касается фармакокинетики, флорфеникол обладает хорошей биодоступностью при парентеральном и пероральном введении, одно или два введения в день, в зависимости от вовлеченного патологического агента, может быть очень эффективным.
У крупного рогатого скота препараты флорфеникола также предназначены для терапевтического применения при остром межпальцевом некробактериозе, демонстрируя хорошую антимикробную активность в отношении Fusobacterium necrophorum и B. Melaninogenicus, а также в случае кератоконъюнктивита, вызванного Moraxella bovis.
Также препараты флорфеникола используются для мелких жвачных животных, таких как козы и овцы, при лечении респираторных инфекций, вызванных Mannheimia haemolytica.
Было проведено исследование, в котором проверялась эффективность флорфеникола в его терапевтическом подходе к казеозному лимфадениту у овец и коз, вызванному Corynebacterium pseudotuberculosis. Сравнение контрольных групп и животных, получивших терапию флорфениколом, показало улучшение клинических показателей, что свидетельствует об эффективном лечении и поддержании ремиссии при казеозных абсцессах.
В коневодстве флорфеникол не является первым выбором, когда требуется антимикробное средство из-за возможных побочных реакций, включая изменение консистенции и запаха стула (признаки, указывающие на начальный энтероколит), а также изменение биохимических параметров (повышение уровня билирубина в плазме).
В свиноводстве препарат используется для лечения бактериальных респираторных заболеваний, вызванных такими агентами, как Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica и Salmonella choleraesuis.
Флорфеникол является надежным вариантом лечения артрита у свиней, вызванного Streptococcus suis, но с корректировкой дозы в зависимости от минимальной ингибирующей концентрации для конкретного патогена, определенной заранее (показаны благоприятные результаты при начальной дозе 30 мг/кг массы тела), а затем поддерживающие дозы 15 мг/кг).
При высокой эффективности против ряда патогенов, флорфеникол для свиней следует использовать с осторожностью, поскольку он может вызывать изменения в кишечном микробиоме, способствуя появлению генов резистентности (плазмид-опосредованная резистентность или перекрестная резистентность).
Как и в случае с лошадьми, для домашней птицы это антибактериальный препарат не первого выбора, хотя в птицеводстве и часто используется. Из-за его низкой растворимости введение в питьевую воду может привести к значительному разбросу концентрации действующего вещества при лечении, а введение индивидуального инъекционного препарата флорфеникола может отрицательно сказаться на качестве туши.
Существует риск снижение вылупления яиц, приводящее к гибели эмбрионов, в результате использования этого антимикробного вещества вне рекомендаций производителей. Таким образом, было рекомендовано ограничить применение флорфеникола в племенных стадах, за исключением особых ситуаций, когда ценность племенного стада указывала на то, что его клиническое состояние более важно, чем снижение выводимости.
Данные исследований фармакокинетики и чувствительности in vitro показали, что флорфеникол является хорошей альтернативой наиболее часто используемым противомикробным препаратам при лечении бактериальных инфекций у рыб.
Флорфеникол можно применять специально для борьбы с бактериальными патологиями у радужной форели, вызванными Flavobacterium psychrophilum, Aeromonas salmonicida.
Исследования показали его превосходство над тиамфениколом, хлорамфениколом и окситетрациклином при инфекциях Pasteurella piscicida у карпа, Edwardsiella tarda у японского окуня и Vibrio anguillarum у некоторых видов карпаовых.
Хотя флорфеникол можно классифицировать как относительно новый антибиотик (впервые сообщалось о его использовании в 1990 г. в Японии, широкое применение в профилактических, лечебных целях, в виде стимулятора роста в аквакультуре, чревато рисками развития устойчивости у патогенов.
Это явление затрагивает как ветеринарию, так и медицину человека, поскольку зарегистрированы случаи выявления бактерий с генами устойчивости к флорфениколу у людей, несмотря на то, что он используется исключительно в ветеринарии, что еще раз подчеркивает важность рационального использования антимикробных веществ в ветеринарии.
Неправильное применение этого антибиотика (недостаточная дозировка, передозировка или необоснованное введение) может привести к невозможности получения надлежащего терапевтического ответа в будущем.
Однако, не только развитие резистентности с течением времени ограничивает полезность флорфеникола в терапевтических применениях в ветеринарии, но и его низкая растворимость в воде также представляет проблему.
Это свойство затрудняет распространение этого антибиотика в стабильной и эффективной форме для перорального применения, так как требует предварительного процесса солюбилизации в органических растворителях.
Также установлено, что флорфеникол обладает определенным иммунодепрессивным потенциалом за счет значительного снижения пролиферации иммунных клеток: эффект с серьезными клиническими и экономическими последствиями. Например, он может приводить к снижению гуморального иммунного ответа у скота (животных после вакцинации), а также к дозозависимому вредному действию на репродуктивную систему, особенно у птиц.
Несмотря на все эти соображения, флорфеникол до сих пор считается эффективным антибиотиком и рекомендуется для применения в ветеринарии. Однако существует потребность в улучшении его фармакокинетики, фармакодинамики и путей введения.
Поэтому были разработаны решения на основе нанотехнологий, чтобы получить наноразмерные приложения для флорфеникола.
Согласно Энциклопедии фармацевтической технологии, наноструктуры определяются как твердые коллоидные частицы размером от 1 до 1000 нм, служащие носителями лекарств, содержащие активный ингредиент в растворенной, захваченной или инкапсулированной форме, к которым присоединен активный ингредиент.
Новые формы введения флорфеникола включают:
наноэмульсии;полимерные наночастицы, изготовленные из природных полимеров, таких как хитозан;синтетические полимеры на основе PLGA (PLGA состоит из сложных полиэфиров молочной и гликолевой кислот).Все они демонстрируют большой потенциал для повышения эффективности этого антибиотика благодаря их уникальным свойствам, таким как контролируемое высвобождение, стабильность и способность нацеливания.
Например, полимерные наночастицы на основе PLGA способны обеспечивать замедленное высвобождение и обеспечивать адресную доставку в определенные клетки или ткани, тогда как наноэмульсии повышают растворимость и биодоступность.
Роль флорфеникола в ветеринарии значительна и требует регулярной оценки его эффективности, безопасности и потенциала дальнейшего развития, чему способствуют нанотехнологии.
Нанотехнология - многообещающий метод повышения эффективности, стабильности и доставки флорфеникола. Изменяя физические и химические свойства препарата, можно устранить ограничения, связанные с растворимостью и биодоступностью, и даже усилить активность против устойчивых бактерий. Наноносители могут обеспечить терапевтический эффект при минимальных дозах и улучшить доставку лекарств и снизить токсичность, что позволит улучшить результаты лечения.
По статье группы авторов Эмилия Триф, Константин Чербу, Диана Олах, Серджиу Дан Заблэу, Марина Спыну, Адриан Валентин Потарниче, Эмоке Палл, Флоринель Брудашка), опубликованной на портале www.mdpi.com.