По известной цитате основателя токсикологии Парацельса, «все – яд и все – лекарство», и в полной мере это относится к растениям, которые содержат пиротоксины. Современные исследователи располагают гораздо большим количеством прогрессивных инструментов, нежели знаменитый врач, что отрывает путь к новым лекарственным препаратам с действующими веществами из растений.
Вскоре после выделения морфина в 1806 году, что ознаменовало начало исследований вторичных продуктов растений, пикротоксин был выделен французским ученым Булле (1811) из сушеных плодов лианы, растущей в Индии и Юго-Восточной Азии. Хотя растение не имело терапевтической ценности в западной медицине, пикротоксин был выделен даже раньше таких терапевтически важных растительных компонентов, как эметин (1816) и хинин (1820). Его высокая токсичность и легкость выделения путем кристаллизации из воды стали причиной очень раннего открытия этого первого члена пикротоксанов или тутинанолидов.
Пикротоксаны представляют собой группу сесквитерпенов, сесквитерпеновых алкалоидов и «нордитерпенов» с очень сложными, в основном тетра- или пентациклическими структурами и до 12 стереогенных центров. Таким образом, неудивительно, что потребовалось еще 70 лет для определения того, что кристаллическое вещество пикротоксин представляет собой молекулярное соединение, состоящее из равных количеств пикротоксинина, одного из самых мощных растительных токсинов, сравнимого по летальности со стрихнином, и менее активного гидратированного производного пикротина. И прошло еще 80 лет, прежде чем появление современной спектроскопии позволило завершить пионерское исследование структуры пикротоксинина и пикротина. Тем временем было выделено более десяти новых структурных родственников из самых разных семейств растений.
Среди сотен тысяч химических соединений, производимых растениями, некоторые могут быть ключом к лечению человеческих недугов и болезней. Но воссоздание этих сложных, встречающихся в природе молекул в лабораторных условиях часто требует длительного и утомительного процесса проб и ошибок.
Теперь химики из Исследовательского института Скриппса показали, как новые вычислительные инструменты могут помочь им создавать сложные природные соединения более быстрым и рациональным способом. Они использовали свой подход, описанный в журнале Nature, для синтеза 25 различных пикротоксанов, соединений, которые изначально встречаются в растениях и обладают потенциалом изменять пути в мозге.
«Было невероятно сложно манипулировать этими типами сложных растительных соединений в интересах разработки лекарств, - говорит старший автор Райан Шенви, доктор философии, профессор Scripps Research. - Возможность теперь сочетать виртуальные прогнозы с реальными экспериментами знаменует собой поворотный момент в том, как мы проектируем и создаем молекулы»
Пикротоксаны, обнаруженные в семенах некоторых азиатских и индийских кустарников, известны тем, что влияют на нервную систему млекопитающих, и они связываются с теми же рецепторами мозга, на которые нацелен препарат от беспокойства и сна валиум. В некоторых культурах они издавна использовались в качестве пестицидов или для глушения рыбы в водоемах для добычи.
Поскольку эти соединения могут приниматься внутрь и влиять на функцию мозга, исследователи, такие как Шенви, интересовались их терапевтическим потенциалом.
Однако ученым удалось создать в лабораторных условиях лишь несколько пикротоксанов, что затрудняет их обработку и изучение.
«Как и многие другие растительные метаболиты, атомы пикротоксана организованы сложным образом, что затрудняет прогнозирование их поведения, - говорит Шенви. - Мы не могли предположить, что реакция, которая сработала для синтеза одного пикротоксана, сработает и с другим, даже если он выглядит почти идентичным».
Шенви и Чунью Ли, аспирант Scripps Research, пытались синтезировать пикротоксаны и обратились к передовому компьютерному моделированию, чтобы предсказать новые способы создания пикротоксанов из базовых химических строительных блоков. Сначала они создали виртуальную библиотеку возможных промежуточных соединений, которые могли образоваться в ходе синтеза пикротоксанов. Затем они использовали модель, известную как теория функционала плотности (англ. Density Functional Theory, DFT), для анализа поведения этих промежуточных соединений, отметив те, которые, скорее всего, будут успешными и быстро приведут к нейроактивным соединениям.
Когда группа проверила пять путей синтеза пикротоксана, предложенных моделированием (три из которых, как предполагалось, должны были дать успешный результат, а два — нет), все пять результатов оказались верными.
«DFT обычно используется постфактум, для объяснения экспериментальных данных и того, как работает химическая реакция, поэтому я скептически отнесся к тому, что он будет работать таким предсказательным образом, - говорит Шенви. - И я был шокирован, когда метод сработал так хорошо».
Однако DFT все еще относительно трудоемок для использования для каждого возможного промежуточного продукта. Шенви и Ли хотели масштабировать свой подход и сделать его еще быстрее, чтобы создавать больше пикротоксанов. Они использовали технологию распознавания образов, похожую на ту, что лежит в основе многих современных программ искусственного интеллекта (ИИ), чтобы найти закономерности в результатах DFT. Им удалось создать новую статистическую модель, которая предсказывала успех реакции за долю времени. Используя эту модель, они определили методы синтеза для 25 пикротоксанов и показали в лаборатории, что они работают.
«Этот подход не просто позволил нам создать пикротоксаны, - говорит Ли. - Он открывает химикам путь к решению других сложных задач синтеза».
Шенви говорит, что лаборатория уже применяет этот подход к решению других задач. Они также планируют продолжить тестирование 25 пикротоксанов, которые они теперь могут производить, чтобы увидеть, как они влияют на биологию млекопитающих.
Источник: Scripps Research Institute.
Заглавное фото: Медведева Анна, AgroXXI.ru.