Для современного промышленного растениеводства сохранение класса мета-диамидов и конкретно брофланида является вопросом продовольственной безопасности. Дело в том, что ключевые вредители, такие как колорадский жук, трипсы и совки, стремительно вырабатывают устойчивость к старым поколениям химикатов (неоникотиноидам и пиретроидам). Брофланилид обладает уникальным механизмом действия: он атакует RDL-рецепторы вредителей, к которым у них еще нет иммунитета, что делает его незаменимым инструментом для спасения посевов картофеля, кукурузы и зерновых. Однако до недавнего времени его высокая коммерческая ценность омрачалась токсичностью для главных опылителей.
В исследовании, опубликованном в журнале Pesticide Biochemistry and Physiology, группа ученых представила стратегию направленного изменения структуры инсектицида брофланилида.
Это классическое фундаментальное исследование, в котором авторы использовали традиционные методы структурной биологии и вычислительной химии. В частности, они применяли молекулярный докинг (molecular docking) — метод компьютерного моделирования, который существует уже не одно десятилетие и позволяет физически рассчитать, как трехмерная структура молекулы стыкуется с рецептором.
Точечно перестроив молекулярную архитектуру брофламида с помощью компьютерного моделирования, исследователи добились важнейшего результата: препарат перестал связываться с критическими аминокислотами в мозге пчел, но сохранил эффективность целевых вредителей урожая.
Это открытие фактически спасает от экологического запрета класс мета-диамидов, важных для борьбы с глобальной резистентностью насекомых.
Чтобы понять масштаб прорыва, необходимо учесть то, что ранее защита урожая от вредителей держалась на неоникотиноидах. Однако из-за негативного влияния на популяции пчел их применение начали жестко ограничивать и запрещать по всему миру. В то же время ключевые вредители, от колорадского жука до трипсов и опаснейших видов совок, выработали практически полный иммунитет к пиретроидам и фосфорорганическим соединениям. Аграрии столкнулись с угрозой остаться беззащитными перед эволюционирующими вредителями.
Появившийся на рынке брофланилид стал для фермеров настоящим спасением. Будучи представителем новейшего класса мета-диамидов, он обладает уникальным механизмом действия. Брофланилид атакует так называемые RDL-рецепторы (рецепторы гамма-аминомасляной кислоты) вредителей. Он действует как условный замок, который блокирует нервные каналы насекомого, вызывая мгновенный паралич. Поскольку у вредителей к мета-диамидам еще нет защиты, брофланилид показал высокую эффективность.
Но возникла новая проблема: тесты показали, что этот инсектицид и его метаболиты обладают высокой токсичностью для медоносных пчел, что ставило его под угрозу скорого запрета регулирующими органами. Ученые решили не отказываться от ценного агрохимиката, а исправить его геометрию на атомном уровне. С помощью методов молекулярного докинга они досконально изучили, почему брофланилид так разрушителен для опылителей. Выяснилось, что виной всему специфическая, богатая галогенами структура молекулы, а именно ее полифторированная группа.
Из-за этой группы инсектицид при попадании в организм пчелы стыкуется с конкретными аминокислотами в ее мозге — Gln258 и Gly320, что вызывает сбой в нервной системе полезного насекомого.
Понимая точную топографию этой уязвимости, исследователи предложили стратегию направленного молекулярного дизайна. Путем химического синтеза они создали аналоги брофланилида, в которых галоген-богатая часть была заменена на альтернативные химические группы. В результате, измененная молекула физически потеряла способность связываться с аминокислотами Gln258 и Gly320 в организме пчелы. Для медоносных тружеников обновленный инсектицид стал биохимически безвредным, а для целевых вредителей препарат остался прежним смертоносным оружием. Архитектура RDL-рецепторов условного колорадского жука или совки устроена иначе, чем у пчелы, поэтому модифицированный мета-диамид по-прежнему эффективно связывается с их нервной системой и уничтожает их.
Это исследование меняет саму парадигму создания пестицидов. Раньше наука двигалась вслепую, методом перебора тысяч веществ в надежде найти наименее токсичное. Сегодня структурная биология позволяет брать самые эффективные, но опасные молекулы, находить их «экологические изъяны» и пересобирать их структуру. Аграрии получают долговечный инструмент защиты растений, а пасечники — гарантию безопасности своих ульев.